ECA y psicosis: una posible nueva vía para identificar alteraciones en fases tempranas

La enzima convertidora de angiotensina (ECA), conocida principalmente por su papel dentro del sistema renina-angiotensina y en la regulación cardiovascular, podría tener también funciones relacionadas con los trastornos psicóticos.

Un nuevo estudio publicado en JAMA Psychiatry ha encontrado que los niveles de proteína ECA son significativamente inferiores en el suero y el líquido cefalorraquídeo de personas con psicosis en fase temprana respecto a individuos sanos. Además, los pacientes con psicosis resistente al tratamiento presentaron niveles séricos de ECA aún más bajos que aquellos sin resistencia terapéutica.

El hallazgo abre una posible nueva línea de investigación sobre los mecanismos biológicos relacionados con la psicosis, aunque todavía es demasiado pronto para considerar la ECA un biomarcador clínico validado.

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¿Qué es la ECA y por qué puede ser relevante en la psicosis?

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) participa en el sistema renina-angiotensina, una vía biológica conocida por su relación con la regulación de la presión arterial y diferentes procesos cardiovasculares.

El nuevo estudio plantea que la proteína ECA podría desempeñar otras funciones, denominadas no canónicas o no enzimáticas, que podrían estar relacionadas con determinados procesos neurobiológicos.

La investigación resulta especialmente interesante porque la ECA ya había sido identificada como un gen relacionado con el riesgo de esquizofrenia. Lo que todavía no estaba suficientemente claro era cómo esa relación genética podía traducirse en alteraciones biológicas observables en la proteína.

Un estudio con 200 participantes

La investigación incluyó datos de 200 participantes: 122 pacientes con psicosis en fase temprana y 78 controles sanos.

Los pacientes tenían entre 13 y 35 años y la aparición de la psicosis se había producido durante los dos años anteriores. La edad media de los participantes era de 22,8 años y el 64,5 % eran hombres.

Los participantes fueron reclutados en el Johns Hopkins Schizophrenia Center, en Baltimore, y los investigadores analizaron diferentes variables relacionadas con la ECA:

• Concentración de proteína ECA en sangre.
• Concentración de ECA en líquido cefalorraquídeo.
• Actividad enzimática convencional de la ECA.
• Riesgo genético relacionado con la esquizofrenia.
• Carga genética específicamente relacionada con el gen ACE.
• Diferencias entre pacientes con y sin psicosis resistente al tratamiento.
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Los niveles de ECA fueron inferiores en pacientes con psicosis

Uno de los resultados principales fue la reducción de la proteína ECA en las personas con psicosis en fase temprana.

En el líquido cefalorraquídeo, los niveles fueron significativamente inferiores a los observados en el grupo de control, con un tamaño del efecto de Cohen de −1,16.

También se encontraron niveles significativamente menores en el suero, con un tamaño del efecto de Cohen de −0,92.

Además, las concentraciones de ECA encontradas en sangre y líquido cefalorraquídeo presentaron una correlación moderada, con un coeficiente de correlación de 0,34.

Estos resultados sugieren una asociación entre los niveles reducidos de la proteína ECA y la psicosis en fase temprana.

Sin embargo, es importante destacar que una asociación no demuestra que la disminución de ECA sea la causa de la psicosis.

Genética y niveles de proteína ECA

Los investigadores también analizaron la relación entre la genética y la concentración de la proteína.

Entre los participantes con psicosis, una mayor carga genética relacionada con ACE y el riesgo de esquizofrenia se asoció con niveles más bajos de proteína ECA. La correlación fue de −0,35.

Sin embargo, esa relación no se observó con la actividad enzimática canónica de la ECA vinculada al sistema renina-angiotensina.

Esta diferencia resulta especialmente interesante porque apunta a que la posible relación entre ECA y psicosis podría no depender exclusivamente de su actividad enzimática tradicional.

Una posible función no canónica de la ECA

La ECA suele estudiarse por su función catalítica dentro del sistema renina-angiotensina. Sin embargo, los resultados de este estudio plantean otra posibilidad.

Los investigadores observaron una relación entre la carga genética relacionada con ACE y la cantidad de proteína, pero no con su actividad enzimática convencional.

Esto plantea la hipótesis de que determinadas funciones no canónicas y no enzimáticas de la proteína ECA podrían estar implicadas en procesos relacionados con la psicosis.

Se trata, no obstante, de una hipótesis que deberá ser estudiada mediante nuevas investigaciones.

Menores niveles de ECA en la psicosis resistente al tratamiento

Otro resultado destacado aparece al analizar a los pacientes según su respuesta al tratamiento.

Las personas con psicosis resistente al tratamiento presentaron niveles séricos de proteína ECA significativamente inferiores a los observados en pacientes sin resistencia terapéutica.

El tamaño del efecto fue moderado, con una d de Cohen de −0,50.

Sin embargo, los investigadores no observaron diferencias entre ambos grupos en la actividad enzimática convencional de la ECA.

Esta diferencia entre la cantidad de proteína y su actividad enzimática vuelve a reforzar el interés por estudiar posibles funciones de la ECA diferentes de su función catalítica tradicional.

¿Puede la ECA convertirse en un biomarcador de la psicosis?

Los resultados son prometedores desde el punto de vista de la investigación, pero todavía no permiten utilizar la ECA como una prueba diagnóstica de psicosis.

El estudio es transversal, por lo que analiza las diferencias entre grupos en un determinado momento. Este diseño no permite establecer si la reducción de ECA aparece antes de la psicosis, si se produce como consecuencia de la enfermedad o si está relacionada con otros factores.

Tampoco permite determinar si medir la ECA en sangre podría predecir de manera individual qué pacientes desarrollarán una psicosis resistente al tratamiento.

Por tanto, los resultados deben interpretarse como una señal de investigación, no como una herramienta clínica disponible actualmente.

¿Qué investigaciones serán necesarias?

Para determinar si la ECA puede llegar a convertirse en un biomarcador útil serán necesarios nuevos estudios.

Entre las cuestiones que deberían investigarse están:

• Si los niveles reducidos de ECA aparecen antes del desarrollo de la psicosis.
• Si las alteraciones de ECA se mantienen durante la evolución de la enfermedad.
• Si pueden predecir la respuesta al tratamiento.
• Si permiten identificar de manera temprana a pacientes con mayor riesgo de resistencia terapéutica.
• Si los resultados se reproducen en otras poblaciones.
• Qué mecanismos biológicos explican la relación entre ACE, proteína ECA y psicosis.
• Qué papel desempeñan las funciones no enzimáticas de la proteína.

Los estudios longitudinales y la reproducción de estos resultados en cohortes independientes serán especialmente importantes.

Un nuevo camino para investigar la biología de la psicosis

La investigación publicada en JAMA Psychiatry aporta una pieza más al estudio de los mecanismos biológicos de los trastornos psicóticos.

La reducción de la proteína ECA tanto en sangre como en líquido cefalorraquídeo, junto con su relación con determinados factores genéticos y con la psicosis resistente al tratamiento, abre una vía que merece ser investigada.

El interés del hallazgo no está en que exista ya un nuevo análisis capaz de diagnosticar la psicosis, sino en que proporciona una posible pista sobre cómo determinados factores genéticos podrían relacionarse con cambios moleculares asociados a la enfermedad.

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La ECA como biomarcador: una hipótesis todavía en investigación

Los resultados actuales deben interpretarse con prudencia.

La ECA podría convertirse en el futuro en una pieza de interés para comprender mejor determinados trastornos psicóticos o para estudiar la resistencia al tratamiento, pero todavía no existe evidencia suficiente para utilizar sus niveles como herramienta diagnóstica individual.

El estudio demuestra una asociación entre niveles reducidos de proteína ECA y psicosis en fase temprana, además de una asociación entre niveles séricos inferiores y psicosis resistente al tratamiento. No demuestra que la ECA cause la enfermedad ni que una medición aislada pueda predecir su evolución.

El siguiente paso será comprobar si estos resultados se mantienen en investigaciones más amplias, longitudinales y con diferentes poblaciones.